2024年6月18日，由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會舉辦的《腎病月月壇（第26期）——多發性骨髓瘤及其腎損害的診斷與治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會主任委員、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學航天中心醫院主任醫師特聘教授、解放軍總醫院及南開大學醫學院博士生導師謝院生教授擔任大會主席，解放軍總醫院第五醫學中心朱海燕教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳曉農教授作為講課嘉賓，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院孫倩美教授、北京中醫藥大學東方醫院丁曉慶教授、解放軍總醫院第一醫學中心吳杰教授、中國醫科大學附屬盛京醫院周華教授以及河南省人民醫院曹慧霞教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭嘉賓
謝教授代表北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第26期“腎病月月壇”的學術交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學術交流活動，每個月第3周的周二晚上19:30-21:30直播，其形式是講座與討論相結合；每期一個主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發癥、風濕性疾病腎損害、遺傳性腎病的中西醫結合診治等。
今天的主題是多發性骨髓瘤及其腎損害的診斷與治療，很榮幸邀請到了在該領域有很深造詣的專家，包括血液病專家、腎臟病專家、中西醫專家，都是一線非常有經驗的科主任，一起進行學術講座、點評與討論。
朱海燕教授演講嘉賓
講題：多發性骨髓瘤的診斷與治療
“應用有效的診療策略可顯著降低多發性骨髓瘤的死亡率”
朱海燕教授全面系統的講授了“多發性骨髓瘤（MM）的診斷與治療進展”。朱教授從疾病的流行病學和發病機制對MM進行了概述，MM是一種以骨髓中積聚漿細胞為特征的惡性腫瘤，可導致骨破壞和骨髓衰竭。MM發病率約1.6/10萬人年，中位發病年齡57.9歲，中位生存期8~10年，新診斷病例數量以年均0.8%遞增，應用有效的診療策略可使MM死亡率以0.8%遞減。隨后朱教授講述了MM的診斷、治療和預后。在MM患者骨骼影像學檢查方面，朱教授強調骨掃描對MM骨病評價沒有意義，MM初治時需要進行全面的評估，包括外周血形態、肝腎功能、血尿免疫電泳、血尿免疫球蛋白、血清游離輕鏈、全身CT或PET/CT、骨髓穿刺及NT-proBNP/BNP等檢查項目。骨髓瘤診斷標準中主要有兩點：第一，骨髓克隆性漿細胞≥10%；第二，活檢證實有骨性或髓外漿細胞瘤。活動性MM需要有靶器官損害的證據，尤其是有高鈣血癥、腎功能損害、貧血和骨質病變。對于滿足克隆性骨髓漿細胞百分比≥60%或單克隆/非單克隆的血清游離輕鏈比≥100或MRI＞1處局灶性病變，具有上述任何一項或多項都可以確診。由于不分泌型MM的存在（約占1%~2%），目前免疫球蛋白數量不是診斷的必需條件，但M蛋白鑒定仍是判斷漿細胞克隆性的重要方法，也是評估療效的重要手段，應在“基本檢查項目”中常規進行。特殊類型“巨灶型骨髓瘤”在多部位穿刺骨髓中，克隆性漿細胞＜10%的患者需注意。MM診斷標準及危險度分層不斷改進。細胞遺傳學異常與預后特征有重要的相關性。MM的治療是一種慢病治療模式，臨床應重視初治MM方案的選擇，盡可能獲得更大程度的緩解和更長生存，其中auto-HSCT只有與新藥聯合時才真正改善療效，但是復發仍然是死亡的主要原因，CART-T治療是一種有潛力的治療方法。
陳曉農教授演講嘉賓
講題：多發性骨髓瘤腎損害的診斷與治療
“MM腎損害較常見且多為首發，早診規范化治療尤為重要”
陳曉農教授帶來了“多發性骨髓瘤腎損傷的診斷與治療”的精彩主題講座。首先，陳教授介紹了MM在美國是第三常見的血液系統惡性腫瘤，60%新發患者及75%的死亡患者為65歲以上老年人，MM發病率不斷提高，已經成為一種常見病。MM腎損害分為腎小球、腎小管和腎間質等。其中，腎小球損害包括較常見的淀粉樣變、大部分的免疫球蛋白沉積病和冷球蛋白、膜增生性GN；腎小管主要是輕鏈管型腎病和遠端小管功能異常、近端小管異常或范可尼綜合征；腎間質主要為漿細胞浸潤，間質性腎炎與高血鈣、高尿酸和藥物有關。MM腎臟損害以蛋白尿、AKI和CKD多見。當慢性腎臟病患者出現進展較快、貧血出現較早、腎臟不縮小；尿常規蛋白尿程度與24小時尿蛋白定量不成比例時，需要考慮繼發性多發性骨髓瘤。在MM引發的急性腎損傷（AKI）相關研究中，單中心MM-AKI橫斷面研究顯示MM相關AKI患者年齡相對較大、貧血更嚴重、β2微球蛋白異常升高等特點。年齡、高鈣血癥、腎臟損傷是否可逆是MM-AKI生存獨立預測因素，經過治療后腎臟損傷可逆的患者生存時間46個月，腎臟不可逆者生存時間13個月。隨后陳教授講述了MM腎損傷的腎臟病理特點及MM治療思路。MM治療思路為清除過多的游離輕鏈，減少對腎臟的直接或間接損害，爭取腎功能恢復改善生存率。MM原發病治療主要包括硼替佐米、大劑量化療聯合自體干細胞移植、抗CD38單抗及CAR-T治療等。MM腎臟替代治療應盡可能的清除游離輕鏈，包括血漿置換、HCO\MCO（HDX）及HFR清除輕鏈。陳教授依據多個研究及文獻介紹了血液凈化的常見方法的療效情況。最后陳教授表示期待替代療法未來價格降低后，可以給患者生命延長帶來更多希望。
【專家觀點薈萃】
孫倩美 教授 ：
孫倩美教授首先表達兩位教授全面系統的講解讓自己對于多發性骨髓瘤的診治以及骨髓瘤腎損害有了進一步的認識，特別了解了影像學檢查手段在多發性骨髓瘤診斷中的作用，收獲很多。隨后孫倩美教授就自己關于MM的腎臟損害分享了自己的觀點：
腎損傷是多發性骨髓瘤（MM）的常見合并發癥，腎臟損害比例大約在20%~50%，因此血液科醫生在診斷MM時需要特別關注腎損害的評估，這對于早期發現腎損害病及時給予關注和治療是非常重要的。病人也常常以腎損害為首發癥狀就診于腎內科，腎科醫生也要注意早期排查MM的可能。臨床上一旦發現尿常規中出現蛋白尿，尤其是24小時尿蛋白定量發現異常就需要及時地進行分析。
MM不僅發生于老年人，現在年輕人發生率也不低，因此腎內科的醫生要注意，如果患者出現與腎功能不平行的貧血，或者患者血生化檢查球蛋白異常升高并且合并高鈣血癥、高尿酸血癥的時候，我們臨床就需要特別警惕MM。另外，當患者尿常規的蛋白量不是特別多，但是24h尿蛋白定量卻非常高，不成比例，要同時查24h蛋白總蛋白定量以及白蛋白的定量，當白蛋白的比例低于50%時，這對于MM的發生也起到一個很好的警示作用，當然有時候也可能是具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白沉積病病（MGRS）或者意義未明的單克隆丙種球蛋白沉積病病（MGUS）。
除此之外我們還需要注意，即使患者既往有糖尿病、高血壓或者IgA腎病、膜性腎病等基礎疾病，如果出現球蛋白異常增高，也要特別注意進行血、尿蛋白電泳，包括免疫固定電泳、M蛋白鑒定、影像學檢查、骨髓活檢，這些對于診斷MM也非常有意義。因為MM既可以表現為腎小管的損害，也可以表現為腎小球損害，所以我們對于此類患者進行腎活檢，明確腎損害的病理類型，這不僅對了解MM腎損害非常重要，而且對指導患者的治療和判斷預后也非常重要。MM的診治需要多學科的合作，不僅僅是腎病科、血液科，甚至是心臟科的合作，對于MM的診療都非常重要。
丁曉慶 教授 ：
丁曉慶教授表示通過兩位教授的分享，讓她對于MM透析相關的治療有非常大的啟發，并且多學科的合作對MM的診斷也是至關重要，因為MM不僅有腎損傷、蛋白尿腎臟表現，還有像貧血、骨痛、高鈣血癥等表現。而丁教授初次接觸MM患者就是在腎內科，因為腎損傷表現出的臨床癥狀更容易被大家重視從而去就診，所以很多MM患者都是在腎內科被發現，但是患者也可能因為出現骨痛去骨科就診，發現貧血或不明原因血細胞減少后去血液科就診。
丁教授曾接診的一位患者，沒有貧血，僅是因為血小板減少，同時伴隨著腎臟損傷，我們也需要明確血小板減少和腎損傷的原因。尤其是血細胞異常、有腎損傷，甚至有骨病等典型的MM臨床表現時，更需要注意診斷。但是一些臨床癥狀不典型的患者，外周血或骨髓進行流式檢查時發現有少量克隆性漿細胞，這時我們就需要明確是否有克隆性免疫球蛋白的存在，然后進一步判斷是否有MM的可能，像冒煙性骨髓瘤甚至更早的一些階段，還有經常會出現的帶狀皰疹、感染、血栓等并發癥，如果中西醫結合，能給患者更好的治療，因此中醫院除了常規的按照指南化療放療之外，同時也會進行中醫治療，在冒煙性骨髓瘤、前期的克隆的免疫球蛋白異常，在沒有化療指征的時候，中醫的介入就非常重要。
中醫認為骨髓瘤的病位在骨髓，病因往往是因為腎的陰陽不平衡，腎陰虛、腎陽虛等，還有就是毒：瘀毒、痰毒、濕毒等侵蝕骨髓，因此在治療中，會進行補正祛邪。比如患者有了帶狀皰疹的并發癥之后，我們除了用西藥，同時用中藥外治和內服，可以減輕身體上的疼痛減少疼痛后遺癥。而在血栓的預防和治療中，中醫通過補腎、活血化淤去預防或治療血栓，所以在臨床上就很少見到血栓的病人；而對于有周圍神經炎的患者，中醫會用到針刺、放血等對外周神經炎都有比較好的療效；而對于骨髓瘤伴發腎臟損傷，考慮患者有腎虛和淤毒，就可以通過補腎、活血、祛濕的治療來改善腎病的進展。
吳杰 教授 ：
吳杰教授通過兩個講座的學習主要在影像學以及治療MM過程中血漿置換的不用透析模式方面有非常大的收獲，知道了PET CT在MM髓外病變的高敏感性和特異性，所以以后在臨床上會更加注重PET CT對整個病情的評估作用。
吳杰教授表示，現在MM的老年患者愈來愈多，有些患者臨床癥狀典型，但一部分患者可能并沒有特別的臨床表現，因此他們科室對老年患者會常規都進行免疫相關的檢測，尤其特別關注kappa和lambda。另外在幾位老師提到的老年MM患者典型的臨床癥狀之外，很多會有低血壓表現，尤其既往有高血壓突然變低的情況時，更要關注是否有MM的可能。
問題1：關于MM的化療方案選擇，是自己科室來決定還是會與血液科進行會診？
陳曉農教授：因為最早以腎臟表現為主的就收在腎臟科進行治療，但目前硼替佐米以及抗CD38單克隆抗體這些藥物，需請血液科會診后再使用才能進行醫保支付。對于有些特殊的用藥也可以商量選擇方案，比如地塞米松的劑量調整等都需要血液科來指導用藥。
曹慧霞 教授 ：
曹慧霞教授表示MM相對比較復雜，其腎損傷的診斷和治療是非常熱門的話題，關于MM的病理討論也都備受關注，不過曹教授他們科室可能自己更多會著手MF、MGUS或者MGRS的治療，而對于MM則更多是轉到血液科進行治療，因為多發性骨髓瘤分科越來越細，部分腎內科老師不能很快吸收和了解。
問題2：從血液科專家的角度科普關于多發性骨髓瘤相關的專業名詞以及可能對應的臨床類型，從而腎病科醫生能非常容易的記住。
朱海燕教授：我們可以把MM理解為一個從無到有的過程，一開始患者出現了單克隆免疫球蛋白，這個階段我們叫意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS），這種免疫球蛋白不一定就是骨髓瘤導致的，也可能是其他自身免疫系統疾病或者淋巴瘤產生的，所以當我們發現免疫球蛋白異常，尤其是克隆性免疫球蛋白存在異常時，就需要警惕是否為骨髓瘤，需要做鑒別診斷。這就像一列火車，從起點開始，越往前開就越具有這個疾病的特征，從開始意義未明到后來具有臨床意義，被稱為有臨床意義的單克隆免疫球蛋白病(MGCS)，其中有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS），就需要腎病和血液科同時進行干預。火車再往前開就會成為骨髓瘤不活動的階段，被稱為冒煙型多發性骨髓瘤（SMM），就已經到了骨髓瘤診斷的界限了，但此時是靜態的，不是活動性的，沒有造成器官的損害，這個時候就叫冒煙型多發性骨髓瘤（SMM）。再往前發展就是活動性多發性骨髓瘤，它具有骨髓瘤相關多器官損害，這種情況我們就必須要及時干預。如果要繼續往前開，就會發展為漿細胞白血病，也就是漿細胞腫瘤的最終末階段。一旦疾病發展到漿細胞白血病，患者的生存期就是非常短，幾個月內迅速死亡，治療上通常選擇達雷妥尤單抗聯合化療方案迅速控制腫瘤生長。
周華 教授 ：
周華教授認為腎病科醫生更多需要的就是在門診如何快速識別骨髓瘤，比如球蛋白過高、腎功不全但是血壓不高、以及貧血的老人，我們會高度懷疑骨髓瘤。除此之外周教授特別關注心臟損傷。
問題3：對于心臟EF值下降的患者，有時候血壓不高，就會先去做心臟檢測，這時候我們發現患者就已經出現了心臟損害，這種情況，患者在治療方案上如何來重視心臟呢？
問題4：骨髓瘤是一種跨學科疾病，為保障患者最大獲益，如何判斷何時僅請血液科會診即可，何時應將患者轉至血液科治療？
因為血液科可能不是很傾向于用血漿置換，但是陳曉農教授講課中循證醫學各種血液凈化模式實際上是真的對FLC和單克隆免疫球蛋白有改善，也的確讓因為腎功能不全的患者決定治療后感覺很輕松到腎內科就診時患者已經有CRAB，這時候患者在什么情況下以最小的化療方式讓患者存活時間更長，如何選擇可以用一個即經濟又輕松有效的化療方式，還能解決患者腎功能損害的方案？
朱海燕教授：其實MM是涉及多學科的一種疾病，尤其是在很多醫院MDT的模式是非常適合MM的診治的，就需要多學科的專家一起商量最適合患者的治療方案。就學科而言，患者入院時首先會評價患者的心功能，然后通過心臟超聲、心臟功能磁共振成像等指標來衡量心肌受損的程度。如果已經有心功能下降的傾向，那么在化療藥里會避免蒽環類化療藥，因為蒽環類化療藥具有心臟毒性，通常會選擇蛋白酶體抑制劑聯合來那度胺及地塞米松方案，如卡非佐米/來那度胺/地塞米松（KRd）與硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd），甚至是加上達雷妥尤單抗。
因為以腎功能不全為首要表現的患者比例非常高，如果不是一定到透析的程度，患者只是輕度肌酐升高，肌酐清除率還可以，尿量也基本正常，我們會很快進行化療。因為這類患者腎臟損害還沒有到不可逆轉的程度，盡早化療，患者腎功能是有可能逆轉的。所以會回避具有腎臟損害的藥物，比如免疫調節劑，如來那度胺和泊馬度胺。來那度胺要根據肌酐清除率來調整用量。泊馬度胺在非透析患者中可以選，非透析的腎功能損傷患者可以用標準劑量4mg，但是透析的患者就要減量到3mg，雖然可以用，但也不建議經常選擇。所以對于此類患者會首先用硼替佐米+地塞米松（PD）方案來治療，等到疾病緩解后再加上第三種藥物。如果患者經濟能力好，最開始就可以把達雷妥尤單抗加上，能夠使骨髓瘤快速緩解，對于腎臟的逆轉概率也會增加。但同時也會聽取腎病專家的建議，需要透析的患者肯定還是要透析的。
陳曉農教授：陳教授覺得選擇在腎病科還是血液科其實與每家醫院的歷史傳統有一定的關系，他們醫院血液科白血病、淋巴瘤的患者比例都非常大，并且他們腎病科早在1993年就開始關注骨髓瘤的腎臟損害，所以他們醫院還是首診負責制的模式來進行，初診以不明原因的腎功能不全，AKI或者蛋白尿，從腎臟角度出發做腎活檢發現是骨髓瘤腎病，此時患者多已有腎臟表現，臨床上累及腎臟的單克隆免疫球蛋白病做骨髓穿刺尚不能診斷為MM，這種情況下是在腎內科治療；如果首診就是在血液科的，腎功能損傷不明顯，可以選擇會診，后續繼續血液科治療，到后期需要透析了，就需要在腎臟科。
而陳教授所講透析模式，患者既然已經要維持性透析了，如果在透析的模式上改善，對骨髓瘤的治療也有一定輔助作用。說到底其實分工不分家的，不管血液科還是腎臟科，選擇的治療方案對同一個患者大體是一樣，都是需要會診后同時制定的。如果患者累及心臟，EF非常低、心臟淀粉樣病變，此時可與心衰團隊以MDT的方式制定治療方案。但其實到心臟科的極為少數，幾乎沒有，大部分都是腎病科和血液科相互轉診，合作一直也都很好。
對于需要維持性透析的MM患者，是否需要血漿置換還存在爭議，但對于瘤負荷很重、尿酸很高的患者，需先通過血漿置換等方式清除游離輕鏈或異常增高的IgG等治療后，可以減少溶瘤綜合征的發生，之后再到血液科進行靶向或者抗PD或者抗CD38單抗等治療會更安全一些。此外，需考慮患者的經濟承受能力，在與患者充分溝通后決定治療方案。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：
1、出現哪些臨床癥狀或者說哪些線索需要考慮MM及其腎損害？
首先臨床上，如果患者尿常規檢查是陰性或者少量的蛋白尿，但24h尿蛋白又比較多，除了考慮檢查誤差還需思考背后真正的原因。因為尿常規檢測的試紙只對白蛋白敏感，而對于免疫球蛋白以及輕鏈是不敏感的，150mg的白蛋白就可以導致試紙陽性，但是需要1000mg的輕鏈才會導致尿試紙出現陽性反應，所以一旦出現尿常規檢查與24小時尿蛋白定量檢測結果不吻合的時候，即尿常規蛋白比較少而24h尿蛋白比較多的時候，一定要想到可能是非白蛋白尿，比如尿中含有大量免疫球蛋白輕鏈等。如果患者血白蛋白偏低，總蛋白高，年紀比較大，這時候就要高度懷疑MM。如果單克隆免疫球蛋白增高、或血清蛋白電泳γ球蛋白增高、或者出現M蛋白，就更加要懷疑MM。如果出現骨痛、不明原因的腎功能不全、腎功能不全較輕但貧血嚴重、高鈣血癥、高尿酸血癥、高粘滯血癥、血沉明顯增快，這些都提示患者有MM的可能。
2、如果懷疑MM應該去做哪些檢查？
MM主要是漿細胞分泌了異常的免疫球蛋白以及輕鏈，所以需要進行血清和尿的免疫固定電泳，檢測游離輕鏈kappa/Lambda，如果發現單克隆的免疫球蛋白增高或者是單克隆的輕鏈增高，就高度懷疑MM。正常情況下，不管是血還是尿，kappa都是多于Lambda，如果是lambda超過了kappa，不管是血還是尿，都需要高度懷疑患者單克隆Lambda鏈的增高，或者是kappa高于Lambda的5倍以上，提示單克隆kappa增高。如果是有單克隆免疫球蛋白增高，特別是輕鏈增高，患者MM的可能性很大或者至少單克隆免疫球蛋白增多癥的診斷成立。再進一步檢查，其中PET CT的結果異常檢測，包括骨頭和髓外的表現對診斷都有幫助。如患者出現骨損害，就需要進一步確診進行骨穿，有時候可能需要多部位的骨穿，通過骨髓活檢找到足夠的漿細胞才能夠診斷。不過需要知道的是有約1%~2%的MM患者，不分泌M蛋白，還有個別患者是多克隆的，但這些畢竟是少數，如果碰到這種情況，腎科醫生可能需要請血液科專家進行會診。
3、什么時候需要做腎活檢？
MM腎損害可以表現為急性腎損傷和慢性腎臟病，包括慢性腎臟病基礎上的急性腎損傷。如果出現腎小球性的蛋白尿或伴有畸形紅細胞尿，不能用單純管性腎病來解釋的急性腎損傷，以及合并疑似糖尿病腎病、IgA腎病，或者膜性腎病等情況需要鑒別診斷、指導治療的時候需要進行腎活檢。
4、MM腎損害有哪些常見的病理類型？
MM腎損害常見的病理類型有輕鏈管型腎病、腎臟淀粉樣變、單克隆免疫球蛋白沉積癥、輕鏈近端腎小管病、冷球蛋白血癥腎小球腎炎、增生性腎炎伴有單克隆免疫球蛋白沉積、以及其它的膜增殖樣的腎小球腎炎。
5、MM及其腎損害怎么治療？
對于MM及其腎損害的治療，分為兩部分，一是MM本身的治療，一是腎損害的治療。腎損害的治療首先要分辨是急性腎損傷還是慢性腎臟病或慢性腎衰竭，以大量蛋白尿為主的慢性腎臟病還是其它腎損害改變，不同的腎損害診療方案是不一樣的。如果是管型腎病導致的急性腎損傷，水化治療非常重要。水化過程中要注意血鈣情況，當高鈣血癥時，堿化尿液要小心一點，因為高鈣血癥過度堿化尿液可能導致尿路鈣質沉積。此外，利尿治療要慎重，過度利尿可能導致有效循環血量不足加重管性腎病。如果患者72小時少尿或24小時無尿，需要考慮腎臟替代治療。
多發性骨髓瘤的治療需要分清具體類型，如MGUS、MGRS、靜態的SMM等這種以非化療的方式治療為主，如果是活動性MM，需要根據患者的具體情況采取三聯或四聯的治療。在治療過程中需要注意藥物的器官損害，先評估心臟、腎臟以及肝臟等器官功能，其次要根據患者具體情況選擇器官損傷較少的藥物。
總結過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內容更精彩，期待我們相聚于2024年7月16日晚7:30 “腎病月月壇”第27期。
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MDT月月壇（第1期） | 兒童感染與自免診療MDT論壇 
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